Na początku XVI wieku Wittenberga liczyła ok. 2000 mieszkańców. W 1502 Fryderyk III założył w mieście uniwersytet, który przyczynił się do duchowego i gospodarczego rozkwitu miasta, przyciągając duchownych, uczonych i artystów. W 1503 wzniesiono pierwszy budynek uczelni, nazwany na cześć fundatora Fridericianum. W 1504 wybudowano tzw. Czarny Klasztor (niem. Schwarzer Kloster), siedzibę eremitów zakonu augustianów. W 1508 do miasta przybył z zamiarem kontynuacji studiów teologicznych mnich augustiański, Marcin Luter, późniejszy inicjator i teoretyk reformacji.

W 1510 Luter udał się do Rzymu, by się odwołać do papieża Juliusza II od nakazu podniesienia ogólnego poziomu obserwancji. W Rzymie był świadkiem bezceremonialnego zachowania księży i komercjalizacji posługi duchowej. W 1512 Luter otrzymał stopień doktora teologii na uniwersytecie wittenberskim, gdzie prowadził wykłady na temat psalmów, listów do Rzymian i Galatów. W swoim nauczaniu trzymał się interpretacji Biblii w duchu ockhamistów, neoplatonizmu, mistycyzmu i devotio moderna. Studiując Biblię, Luter zaczął inaczej postrzegać kwestie prawości oraz rolę penitenta w kościele. Uważał, że rozgrzeszenie jest wyłącznie domeną boską. Zaczął nauczać, że zbawienie i odkupienie grzechów następuje w drodze łaski boskiej i jest osiągalne wyłącznie przez wiarę w Jezusa jako zbawiciela[4]. Stąd też jego sprzeciw wobec handlu odpustami, ustanowionymi w 1516 przez papieża Leona X. Dzięki sprzedaży odpustów kościół finansował budowę nowej Bazyliki św. Piotra w Rzymie oraz spłatę długów w banku Fuggera. Handel odpustami opierał się na założeniu, że Chrystus i święci podczas swego życia na ziemi zrobili więcej dobrych uczynków niż potrzebne im było do zbawienia. Ów nadmiar mógł zatem posłużyć innym grzesznikom do uzyskania życia wiecznego, a papież miał władzę udzielania uczynków łaski ze skarbca świętych. Luter uważał, że uzyskane w ten sposób odpuszczenie kar za grzechy dalekie było od uczucia prawdziwej pokuty i żalu, a miejsce wiary zajmowała opłata pieniężna. Swoją opinię na temat odpustów Luter wyraził w wydanej 4 września 1517 publikacji Disputatio contra scholasticam theologiam, która nie znalazła większego odzewu ani wśród teologów, ani wśród hierarchii kościelnej. 31 października 1517 Luter upublicznił swoje przemyślenia, przybijając do drzwi kościoła zamkowego 95 tez[5] i wzywając do publicznej debaty religijnej. Dzięki coraz lepiej rozwiniętej sztuce drukarskiej w dwa tygodnie tezy były znane w całych Niemczech, a w ciągu miesiąca obiegły całą Europę. W 1518 Fryderyk III ufundował uniwersytetowi katedrę języka greckiego, którą początkowo miał objąć znany lingwista Johannes Reuchlin.

Po odmowie Reuchlina motywowanej zaawansowanym wiekiem, stanowisko przyznano jego protegowanemu, Filipowi Melanchtonowi. W swoim pierwszym wystąpieniu Melanchton nawoływał do reformy uniwersytetu, upatrując źródła nowej myśli i inspiracji w lekturze oryginalnych tekstów antycznych. Natychmiast zdobył sympatię Lutra, z którym rozpoczął ścisłą współpracę. W 1521 opublikował pierwsze systematyczne ujęcie teologii reformacji Loci communes rerum theologicarum. Luter został wezwany przez papieża do przyznania się do błędów i odwołania swoich tez. Ten jednak wystąpił jeszcze bardziej stanowczo za reformą kościoła, zaprzeczając twierdzeniu, że prymat papieża jest uzasadniony w Piśmie Świętym i podważając nieomylność soborów. Niezgodne z nauką kościoła dzieła Lutra miały być spalone, a ich autor został wezwany do pojednania z papieżem pod groźbą ekskomuniki. W odpowiedzi Luter ogłosił kolejne trzy pisma: O naprawie stanu chrześcijańskiego, O niewoli babilońskiej Kościoła oraz O wolności chrześcijanina, w których to ostro przeciwstawiał się papieskiej supremacji, krytykując wszelkie praktyki kościoła nie znajdujące potwierdzenia w Biblii. Wreszcie 10 grudnia 1520 w obecności licznie zgromadzonych studentów, profesorów i ludu spalił na przedmieściach Wittenbergi papieskie księgi prawnicze wraz z bullą. Czynem tym ostatecznie zerwał z kościołem. 3 stycznia 1521 papież Leon X nałożył na Lutra ekskomunikę. Książę Fryderyk III Mądry, mimo że sam pozostawał przy kościele, chronił Lutra przed atakami przeciwników.

Podczas sejmu Rzeszy w Wormacji (1521) wyjednał dla niego u cesarza Karola V nietykalność osobistą, a w latach 1521-1522 ukrywał go na zamku w Wartburgu. Wittenberga stała się “Rzymem protestantyzmu” i głównym ośrodkiem myśli reformatorskiej. Wkrótce ruch reformacyjny upowszechnił się w Europie, przyczyniając się do wybuchu konfliktów na tle religijnym, których kulminacją były I i II wojna szmalkaldzka. Po bitwie pod Mühlbergiem (1547) cesarz Karol V Habsburg tryumfalnie wjechał do miasta, odbierając tytuł elektora Janowi Fryderykowi Wspaniałomyślnemu. Wittenberga oraz prawo elektoralne zostały przekazane książętom z linii Alberta. Linia Ernesta pozostała w Turyngii, ale z czasem rozbiła się na wiele małych księstw.

 materiał źródłowy-Wikipedia